จุดเริ่มต้นของ Resident Evil Revelations 2 คือการกลับมาครั้งใหญ่ของ Claire Redfield ที่แฟนๆต่างโปรดปราน ในฐานะผู้รอดชีวิตจากครั้งเหตุการณ์ใน Raccoon City ณ ตอนนี้ Claire ทำงานให้กับองค์กรต่อต้านโรคระบาดแห่งหนึ่งชื่อว่า Terra Save ในขณะที่เธอและ Moira Burton กำลังเข้าร่วมงานปาร์ตี้ของ Terra Save อยู่นั้น กองทัพที่ไม่มีใครรู้จักก็เข้าจู่โจมสำนักงานอย่างหนักหน่วง ทั้ง Claire และ Moira หมดสติไปและตื่นเข้าในโรงงานร้างที่ถูกกักกันและมืดมิด ทั้งสองคนต้องร่วมมือกันค้นหาตัวการและวิธียุติฝันร้าย สิ่งมีชีวิตติดเชื้อที่น่าขวัญผวากำลังรอคอยอยู่ทุกซอกทุกมุม คุณจะต้องใช้ทรัพยากรกระสุนและอาวุธอย่างชาญฉลาด ในเรื่องราวอันน่าหวาดกลัวและหักมุมนี้พยายามจดจ่ออยู่กับการคาดการณ์สิ่งที่กำลังจะเกิดขึ้นให้ได้ในทุกๆย่างก้าว
มุ่งหน้าสู่เกาะเรือนจำที่อยู่ไกลออกไปเพื่อค้นหาตัวลูกสาวที่หายสาบสูญ Barry Burton พบกับตัวละครใหม่ Natalia Korda เด็กผู้หญิงซึ่งมีพลังพิเศษในการสัมผัสหาศัตรูและไอเทมที่ซ่อนอยู่ ใช้ความสามารถนี้ไปพร้อมกับความเก่งกาจในการต่อสู้ของ Barry เพื่อเอาชีวิตรอดในเกาะวิปลาสและค้นหา Moira ให้พบ ต่อกรกับศัตรูจำนวนนับไม่ถ้วนที่ซ่อนอยู่ทุกมุมมืดด้วยทรัพยากรที่จำกัดในเรื่องราวการเอาชีวิตรอดสุดสยองขวัญ